80%罕见病为遗传性疾病，分子诊断帮助多大？(3)

　　吴志英是最早拥抱这项新技术的罕见病专家之一。她向澎湃新闻记者回忆道，2010年二代测序技术刚刚进入中国，价格非常昂贵，“我当时就送了1个遗传家系4个成员的样本给基因公司做全外显子测序，检测费用一共是20万元，每份样品5万元，这笔费用相当于我当时一个国家自然科学基金面上项目的一半经费。”

　　浙江大学医学院附属第二医院副院长、中国罕见病联盟浙江省协作组主任吴志英教授。

　　要不要将样本送去做基因检测？吴志英的团队还专门进行了讨论。“犹豫了半天，当时大部分人都不太支持，认为花20万测4个样本太贵了，也许还找不到致病原因。我说万一找到了呢？不做我们永远不知道结果，最后我还是坚持去做了这件事情。”

　　结果是振奋人心的，吴志英团队与王柠团队、熊志奇团队联手，2011年在国际顶级学术期刊《自然-遗传学》（Nature Genetics）上发表了他们的合作结果，率先在国际上报道了PKD（发作性运动诱发性运动障碍）的第一个致病基因PRRT2，“这个基因的发现在国际上引领了PKD相关领域的研究，因为在这之前大家只知道PKD是遗传病，但并不知道它的致病基因，因此无法对它进行精准诊断，而我们解决了PKD的精准诊断，进而国际上不同研究小组陆续报道了与PRRT2突变相关的系列发作性疾病。”

　　2011年在国际顶级学术期刊《自然-遗传学》（Nature Genetics）上的科研成果。

　　值得关注的是，即使是全外显子检测或者全基因组检测，仍然不能解决所有罕见病的检测问题。“如果用目前已知的全外显子组检测临床病人，平均的检出率停留在35%，也就是说，如果用全基因组或者全外显子组检测，大部分的病人虽然测序了，但不一定找得出致病原因。”

　　澎湃新闻记者近日参加了2021年中国罕见病大会，金域医学首席医学官、副总裁方萍在大会上以儿童神经系统发育障碍类疾病举例，“这是基因组水平检测诊断率的‘天花板’，也只有45%-50%。”原因是多方面的，比如尽管在检测层面发现了基因变异，但其中很多还缺乏功能学证据，“在基因组测序里面发现的变异是否造成了疾病，这是一个关键的问题。”方萍表示。

　　当然，技术仍然在进步。转录组学、代谢组学、表观遗传学等检测技术的日益成熟，会给我们带来更多的答案和解释。“我们要完成一个拼图，不能仅仅基于DNA水平，还要做转录组、代谢组、表观遗传组，另外还要考虑环境、生活习惯等所有因素，全部加起来才能够最终给我们的病人更好的诊断。”

　　为什么要做分子诊断？

　　疾病诊断，这是罕见病患者去做分子诊断的最直观原因。周文浩对澎湃新闻记者表示，即使很有经验的临床医生，他认为是某种疾病，但最后基因检测的结果可能并不是如此，“这样的案例并不是没有。”

　　黄辉提到，就罕见病领域而言，这两年无论是患者端还是医生端，对基因检测的认识和使用率都提高了很多。“从医生端来说，现在越来越多医院的医生对基因检测技术的理解、对结果的解读都更加专业；在患者端，由于检测价格的下降，以及医生更具体有效的引导，受检者的接受度也比以前更高了。”

　　不过，仍有部分罕见病患者或者家属对于分子诊断并不积极。“首先要消除病人的病耻感，例如病人觉得自己可能是某种遗传病患者，他就不太愿意去看病，担心别人知道他有家族遗传性疾病，从而不愿意做筛查。”吴志英谈到了现实中存在的这种客观现象。

　　尚无针对性的有效治疗方案则是另一重原因。浙江大学附属儿童医院党委副书记、中华医学会儿科学分会罕见病学组副组长、浙江省医学会罕见病分会副主任委员邹朝春教授向澎湃新闻提到一种常见的现象，“我们在遇到一些疑似患者的时候，有些情况下会建议他们去做遗传学诊断，但有的家长会问，疾病诊断出来能不能治愈？只能跟他说实话，绝大部分现在是不能根治的。”