80%罕见病为遗传性疾病，分子诊断帮助多大？(2)

　　围绕罕见病开展工作的专家和医生，有时候就像一名“侦探”。“我们有一个专科医生的‘福尔摩斯病例分享’，定期举行。”周文浩提到，罕见病领域在最近的几年时间里形成了非常重要的推动力，其中有三方面的因素。

　　“最重要的是国家政策的支持，第二是临床技术不断的推广应用，但更为关键的是，我们诸多的专科医生，尤其是年轻医生，已经认识到在对疾病的攻坚克难的过程中，罕见病是我们大的难点问题，所以在知识的普及、学习、推广、应用、积累方面，年轻医生有非常多的兴趣。”

　　美国哈佛大学医学院病理系助理教授、波士顿儿童医院基因诊断实验室研发部主任沈亦平在接受澎湃新闻记者采访时也表示，尽管近10年来，国内三甲医院在临床遗传方面有了非常明显的进步，但是各地区、各级医院之间水平差距大，“如何让公众享受到现在基因组学技术能够给他们带来的诊断和治疗上的好处？这还有很长的路。”

　　美国哈佛大学医学院病理系助理教授、波士顿儿童医院基因诊断实验室研发部主任沈亦平（左一）

　　成本降低后临床分子诊断可及

　　由6个国家超过3000名科学家完成的第一个人类基因组草图绘制，耗时13年，所用总资金超过30亿美元。2007年，第一个中国人的基因组则耗时数月、耗费300万美元。

　　测序成本和临床应用的匹配发生在2010年之后。二代测序技术（NGS），也就是高通量测序技术，大大降低了测序成本并大幅提高了测序速度。2015年开始，高通量测序技术在国内开始大规模推向临床。

　　华大自主国产测序设备。

　　“国产的测序仪、国产的试剂和平台等，这些因素都利于全外显子检测价格的不断下降，能够使更多的受检者获益。”华大遗传咨询负责人黄辉在接受澎湃新闻（）记者采访表示。“全外显子检测在几年前的价格超过1万元，而现在的检测价格已经降了大概一半。”

　　根据测序区域范围的大小来分，基因组测序包括靶向捕获测序(即基因panel)、全外显子组测序(WES)和全基因组测序(WGS)。所谓的全外显子检测（WES），顾名思义就是把人的基因组中的外显子区进行捕获测序，然后再根据患者的表型进行分析。在个体基因组中，直接参与蛋白质编码的DNA区域的总和称为外显子组，约占全基因的2%，人类外显子组包括20000多个基因的180000多个外显子。

　　值得注意的是，目前已报道的大约85%的单基因遗传病的致病变异都发生在蛋白编码区。因此，价格门槛降低后，全外显子检测近几年已基本替代了将若干个基因探针设计在同一张捕获芯片上的基因panel。与此同时，全基因组检测尽管能覆盖更大的检测范围，然而目前市场价格较为高昂，在患者群体中可及性尚不如全外显子检测。

　　“全基因组测序，对罕见病的破解其实是一种很好的技术手段，但过去考虑到成本原因，此前并没有做大规模的测序。”深圳华大基因科技服务有限公司副总经理白茗洲接受澎湃新闻（）记者采访时表示，随着测序技术的发展和测序仪器平台的国产化，促使测序价格会进一步降低，全基因组检测将会成为一个主力检测手段。

　　值得一提的是，在前述的人类基因组计划中，正是华大基因代表中国完成了该计划的1%。华大基因在2015年底推出的自主测序平台BGISEQ-500，则“以600美元的低价引领个人全基因组测序进入百元美金时代”，可做参照的是，2007年第一个中国人的基因组测序耗资300万美元。

　　参与“人类基因组计划”的16个中心负责人合影。

　　目前，全基因组测序技术主要用于科研项目。2021年6月2日，华大基因公告披露，其全资子公司武汉华大医学检验所有限公司中标罕见病患者全基因组测序项目，项目采购人为四川大学华西医院。该项目系四川大学华西医院罕见病研究院的“十万例罕见病患者全基因组测序计划”（GSRD-100KWCH）项目。

　　上述项目中标金额为人民币1348元/例，服务例数不低于十万例。“华大自主的高通量测序平台推广以后，我们进一步降低了测序成本，使得全基因组测序技术能够普惠到罕见病群体。所以在今年这个时间点上，就加速开展了十万例罕见病患者测序项目的推广和执行。”白茗洲表示。